哈尔滨工业大学科研团队揭示新型抗体“偏向性”激活机制

中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 曹曦 通讯员 阚思邈 李想）近日，哈尔滨工业大学生命科学和医学学部/生命科学中心黄志伟教授团队发现了新型T细胞受体复合物抗体4B1，并揭示了其偏向性激活T细胞受体复合物（TCR-CD3）的分子机制，研究成果发表在《生命》。该抗体能够在强效激活T细胞的同时，仅诱导低水平的炎症因子释放，为开发兼具高活性与高临床安全性的下一代抗肿瘤药物构筑了全新的设计范式。

T细胞是介导机体抗肿瘤免疫应答的核心效应细胞。通过抗体靶向其表面的TCR-CD3复合物可诱导信号转导并直接激活T细胞。基于该机制开发的首个单克隆抗体药物OKT3，曾被临床用于器官移植的抗排斥治疗。如何在维持T细胞强效抗肿瘤活性的同时避免细胞因子的过度释放，成为该领域亟待突破的核心难题。

为探究TCR-CD3的抗体介导的T细胞激活的分子机制，黄志伟研究团队构建了多种靶向该复合物的单克隆抗体。其中，命名为4B1的抗体展现出对TCR-CD3的高亲和力，超越了经典抗体OKT3。表型与功能实验显示，4B1刺激T细胞表达早期活化标志物CD69，以及上调效应分子颗粒酶B和穿孔素的能力，与另一种高亲和力抗体UCHT1相当，且强于OKT3，在诱导细胞因子释放方面高亲和力的4B1却显著处于较低水平，甚至远低于亲和力更低的OKT3，直接挑战了领域内“抗体亲和力越高，细胞因子释放水平越高”的传统观念。

该研究首次提出了一种全新的T细胞激活范式，通过靶向特定的物理表位，实现T细胞的“偏向性激活”，在不削弱免疫杀伤力的前提下，能够显著抑制炎症因子的产生。过去，调节T细胞活性主要依赖改变抗体的亲和力，而该研究证明了抗体的结合形式也同样重要，甚至更为关键。4B1成功地将T细胞的肿瘤杀伤毒性与炎症因子释放解偶联。这一突破性的发现打破了传统设计瓶颈，为下一代低毒、高效免疫药物的研发指明了新方向。