全球首个覆盖全生命周期的食蟹猴脑多模态细胞图景绘出

中国教育报-中国教育新闻网讯（记者 冯丽 通讯员 唐羽琴）近日，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表重大研究成果：科研团队历时数年攻关，成功绘制出全球首个覆盖全生命周期的食蟹猴脑多模态细胞图景，系统解析了灵长类脑衰老的细胞调控规律及其与脑疾病的关联。西安电子科技大学生命科学技术学院联合培养博士研究生马雯作为论文共同第一作者参与了这项研究，该成果与基因组多维解析技术全国重点实验室、吉林大学人畜共患传染病重症诊治全国重点实验室等单位合作完成。

在这项研究之前，学界已发现大脑衰老不是单一事件，而是很多过程一起慢慢变差，这些变化还和阿尔茨海默病等神经退行性疾病有交叉。但真正“卡”住研究者们的是三重空白：一是缺少覆盖全脑、多区域、单细胞精度的系统数据；二是缺少一种既接近人类又能被完整追踪终生的实验模型；三是过去研究者大多只看到“哪些基因表达变了”，却不知道更上游的调控开关是不是也同步变化了。“我们想要补的，正是这些空白。”马雯说。团队选定食蟹猴——一种在脑组织结构和分子机制上更接近人类的灵长类动物，以23只雌性个体、8个脑区，同步开展两种单细胞组学测序，第一次把“全生命周期”真正落实到数据里。

“我主要负责大规模单细胞核ATAC-seq，以及snRNA-seq和snATAC-seq的整合分析。”马雯说，从近300万个细胞核里识别细胞类型、比较年龄变化、联系脑区与疾病风险，相当于在一座从未被测绘过的城市里独自画出第一版街道图。

团队发现，前额叶皮层里参与突触形成的关键信号在衰老中普遍下调。衰老不是简单地把所有的灯“调亮”或“调暗”，而是在不同细胞、不同脑区里重新布了一套线路。最终，团队系统识别出48万余个细胞类型特异的基因调控“开关”，为后续研究提供了一份前所未有的精细数据。

跨物种比对还证实了一个打破常识的结论：阿尔茨海默病的分子病变机制，并非正常大脑衰老的加速版本，而是一套完全独立的病变通路。研究还发现，雌性食蟹猴的大脑衰老分子变化比雄性更突出，这与临床上女性阿尔茨海默病发病率更高的现象高度吻合。

“我们并没有直接给出‘怎样干预就能健康老去’的答案，但我们把问题推进了一大步，从笼统地说‘大脑会衰老’，推进到知道哪些脑区、哪些细胞、哪些通路最值得进一步探索。”马雯说。